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jueves, 17 de agosto de 2017
 
 
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REGISTRO ANDALUZ DE PACIENTES CON NEFRITIS LÚPICA Y OTRAS FORMAS GRAVES DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO TRATADOS CON ACIDO MICOFENÓLICO.

PROTOCOLO DEL REGISTRO ANDALUZ DE PACIENTES CON NEFRITIS LÚPICA Y OTRAS FORMAS GRAVES DEL LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO TRATADOS CON ACIDO MICOFENÓLICO.

Introducción:

El tratamiento de las formas graves del Lupus Eritematoso Sistémico (LES), en especial la Nefritis Lúpica (NL), ha estado limitado durante los últimos 30-40 años a la utilización de dosis altas de corticosteroides (por vía oral o en pulsos intravenosos) y al empleo de dos inmunosupresores, la Azatioprina (AZ) y la Ciclofosfamida (CF). En el caso de la CF, durante la década de los 80 y 90 se fueron matizando las dosis y la vía de administración de este fármaco, de forma que se pasó de un uso diario por vía oral, a su empleo por vía intravenosa en pulsos periódicos (Austin, et al. N Engl J Med 1986;316:314-9), con reducción progresiva de las dosis totales, pasando de los denominados pulsos a "dosis altas" a los pulsos a "dosis bajas", tal y como se planteó en el Euro-Lupus Nephritis Trial (Houssiau, et al. Arthritis Rheum 2002;46:2121-31, y Houssiau et al. Arthritis Rheum 2004;50:3934-40.). En un metanálisis publicado recientemente se concluye que la AZ demostró ser útil, en términos de supervivencia, en los estudios realizados en los años setenta, y que la CF mantiene la función renal del paciente, pero a costa de una alta tasa de esterilidad; ninguno de los dos fármacos supuso una mayor frecuencia de infecciòn cuando se compararon con el empleo de glucocorticoides como único tratamiento (Flanc, et al. Am J Kidney Dis 2004;43:197-208). La Plasmaféresis y la Ciclosporina también se han utilizado en el tratamiento de la NL, pero no han aportado información que avale su eficacia.

En cualquier caso, tanto los glucocorticoides (Rhen T, Cidlowski JA. New Engl J Med 2005;353:1711-23) como la CF y, en menor medida, la AZ, tienen importantes efectos indeseables que conllevan muchos problemas. Además del riesgo de infección grave, puede presentarse hipertensión arterial, dislipemia, intolerancia hidrocarbonada, osteoporosis, obesidad, problemas gástricos, cataratas y alteraciones de la piel, menopausia precoz con esterilidad, o lesión hepática, entre otros. Por su parte, la Ciclosporina produce hipertensión arterial y lesión renal, por lo que es problemático su empleo en la NL. Por estos motivos, se están introduciendo en el tratamiento de la NL y de otras formas graves del LES nuevos fármacos, entre los que el Acido Micofenólico (MPA) es uno de los más destacados y de los que que han demostrado mayor eficacia hasta el momento.

El Micofenolato de Mofetilo (MMF) es el 2-morfolino-etil-ester del MPA. Tras su administración oral, se metaboliza en el organismo al fármaco activo y tiene la ventaja sobre éste de su mayor biodisponibilidad. Se trata de un inmunosupresor que actúa de forma parecida a como lo hace la AZ, interfiriendo como antimetabolito en la síntesis “de novo” de las purinas, al inhibir la inosin-monofosfato deshidrogenasa. Los linfocitos T y B requieren específicamente esta vía de producción de ácidos nucleicos, lo que explica el efecto inmunosupresor del fármaco. El MMF está aprobado para su uso en la prevención del rechazo del trasplante de órganos sólidos. Además, el MMF es eficaz en el tratamiento de diferentes modelos de lupus murino, mejorando la supervivencia, la proteinuria, las alteraciones histológicas y la función renal de los ratones (Ginzler EM, Aranow C. Lupus 2005;14:59-64).

Las primeras publicaciones relativas a la eficacia del MMF en la NL en humanos aparecieron a finales de los años noventa (Glicklich D, Acharya A. Am J Kidney Dis 1998;32:318–22 y Gaubitz M, et al. Lupus 1999;8:731–6.). En estos estudios iniciales se referían los resultados obtenidos en el tratamiento de pacientes que no habían respondido previamente a los tratamientos habituales con CF. Estos, y otros estudios posteriores, incluían solo un pequeño número de pacientes, y no disponían de un grupo de control. En el año 2000, se publicó el primer ensayo clínico controlado (ECC) y aleatorizado que demostró la eficacia del MMF en la inducción de remisión de pacientes con NL, aunque solo se incluyeron 21 pacientes por grupo. En este estudio el MMF obtuvo resultados similares en el tratamiento de la NL comparado con la CF oral. No huvo diferencias significativas entre ellos, pero se observó una tendencia a presentar menos infecciones en el grupo tratado con MMF (Chan et al. N Engl J Med 2000:243:1156-62). Con posterioridad, se han llevado a cabo otros ECC y aleatorizados en los que el MMF presentó igual o mayor eficacia que la CF, en ambos casos acompañado de tratamiento con corticosteroides, en el tratamiento de la NL (HU, et al. Chin Med J 2002;115:705-9; Contreras et al., N Engl J Med 2004;350:971-80; Ginzler et al, N Engl J Med 2005;353:2219-28). Estos buenos resultados no solo se han observado en pacientes con NL, sino también en otras manifestaciones graves de la enfermedad, tales como las del sistema nervioso, el tracto respiratorio o las hematológicas (Ye et al. Lupus 2001;10:S99 (abstract, suppl 1)).

En una reciente revisión sistemática se resumen los resultados publicados hasta el momento en la literatura sobre la eficacia y seguridad del MMF en el tratamiento de la NL (Moore and Derry. Arthritis Res Ther 2006, 8 (6):R182 (doi:10.1186/ar2093); disponible en Internet: http://arthritis-research.com/content/8/6/R182). En esta revisión se seleccionaron, por su calidad metodológica, 5 ECC y aleatorizados que incluían pacientes con formas graves de NL, que comparaban la eficacia y seguridad del MMF, a dosis de 1 a 3 gramos al día por vía oral, con las de la CF. En los resultados combinados de los 5 estudios se pudo observar que se obtiene con más frecuencia una respuesta completa (resolución completa de la actividad del brote de NL) o una respuesta parcial (resolución casi completa de la actividad del brote de NL) cuando se utiliza MMF que cuando se emplea la CF. La mortalidad también es menor en los pacientes tratados con MMF (1 paciente fallecido de 152 tratados) que en los tratados con CF (12 pacientes fallecidos de los 154 tratados), así como los ingresos hospitalarios (1.7% vs. 15%). Las infecciones graves, la leucopenia, la amenorrea y la alopecia, fueron menos frecuentes en los pacientes tratados con MMF. No obstante, estos últimos presentaban más frecuentemente diarrea. También se revisan 18 estudios observacionales en los que se refieren los resultados del tratamiento con MMF, de los que 10 incluían solo pacientes con NL. Siete de ellos mostraron que el 80% de los pacientes tratados con MMF (en la mayoría de los casos con dosis entre 1 y 2 gramos al día por via oral) obtuvieron una respuesta completa o parcial. Los efectos adversos más frecuentes fueron la diarrea, las naúseas y los vómitos; no obstante, las infecciones graves solo se presentaron en el 4% de los pacientes.

En este momento se está a la espera de conocer los resultados de dos ECC aleatorizados: el estudio MAINTAIN y el estudio ALMS. El estudio MAINTAIN, promovido en el seno del European Working Party on Systemic Lupus Erytematosus (Houssiau et al. Estudio Maintain, pendiente de publicación), permitirá conocer los resultados que se obtienen en pacientes con NL, en la fase de mantenimiento de la remisión, cuando se utiliza el MMF, a dosis de 2 gramos al día, comparados con el empleo de AZ a dosis de 2 mg por kilo de peso y día. El periodo total de seguimiento de este estudio será de 60 meses, aunque la mayoría de los pacientes han completado actualmente un seguimiento de 36 meses. Por su parte, el estudio ALMS (Aspreva Lupus Management Study) es también un ECC aleatorizado en el que se quiere evaluar la eficacia y la seguridad del uso de MMF en el tratamiento de la NL grave. Este estudio consta de dos fases: en la primera, se comparan el MMF frente a la CF en la inducción de remisión de la NL. La tasa de respuesta a las 24 semanas de los 185 pacientes tratados con MMF, 56.2%, ha sido algo superior a la obtenida por los 185 pacientes tratados con CF intravenosa, 53.0%, aunque no lo suficiente como para demostrar superioridad del MMF, objetivo primario establecido por la Agencia Europea reguladora (EMEA). Las tasas de efectos adversos de ambos grupos son similares y se corresponden con el efecto inmunosupresor del tratamiento en los pacientes con NL. Estos resultados van a ser analizados en su totalidad y presentados formalmente en un corto plazo de tiempo. 

En la segunda fase, la de mantenimiento, se comparan el MMF frente a la AZ. Esta segunda fase tiene un diseño enmascarado. En este momento ya ha terminado el periodo de inclusión de pacientes y ha finalizado la fase de inducción para todos ellos (24 semanas de tratamiento), por lo que están a punto de hacerse públicos los resultados.

En resumen, durante los últimos años el tratamiento de la NL y las formas graves de LES ha cambiado su pauta de aplicación con vistas a disminuir su toxicidad y prolongar su efecto beneficioso. También han aparecido nuevos fármacos como el MMF, con objetivos similares, y que por ahora están proporcionando resultados alentadores, posiblemente mejorables en un futuro próximo. Por último, el conocimiento generado por la investigación clínica no puede basarse solo en los resultados de los ECC aleatorizados, sino que ha de complementarse con los datos obtenidos en los estudios observacionales (Choi HK, Seeger JD. Rheum Dis Clin North Am 2004;30:685-99), que cuando estan bien diseñados puede proporcionar información válida (Concato J, et al. N Engl J Med 2000;342:1887-92; Benson K, and Hartz J. N Engl J Med 2000:342:1878-86). Por estos motivos, la AADEA ha tomado la iniciativa de elaborar un registro específico de pacientes con NL y formas graves de LES tratados con MPA con el objetivo de aportar conocimiento sobre la respuesta al tratamiento y evolución de estos pacientes.

Objetivos del estudio:

Primario:  Evaluar la efectividad y seguridad del tratamiento con MPA en pacientes con NL y otras formas graves de LES.

Secundario:  Establer subgrupos de pacientes con NL que tengan diferente probabilidad de respuesta al tratamiento con MPA o de presentar efectos adversos con esta medicación.

Diseño del estudio:

Serie de casos para evaluación en la práctica clínica del resultado de un tratamiento en uso compasivo. El estudio tendrá dos fases: una retrospectiva (corte transversal), que incluirá aquellos pacientes que han sido tratados en el pasado, y otra prospectiva, en la que se recogerá la información correspondiente a los pacientes a los que los clínicos encargados de su asistencia decidan tratar con esta terapia en el futuro.

Material y métodos:

Criterios de inclusión:

Pacientes con NL o formas graves de LES, que hayan sido tratados con MPA en el ámbito de la Comunidad Autónoma de Andalucía.

Variables a incluir en el registro:

Para el registro de la base de datos se utilizará el programa Microsoft Excel. Para disponer de ella, se debe picar sobre el siguiente hipervínculo (el fichero excel), y una vez abierto, utilizar la opción "guardar como" para grabarlo en una carpeta ubicada en el ordenador del usuario. Tras completar la inclusión de los datos de todos los pacientes, se debe enviar el fichero a la dirección de correo electrónico: Esta dirección de correo electrónico está protegida contra los robots de spam, necesita tener Javascript activado para poder verla , sin hacer Esta dirección de correo electrónico está protegida contra los robots de spam, necesita tener Javascript activado para poder verla ninguna modificación en la estructura de la base de datos. Todos los campos, salvo los de fecha, tendrán formato general, de manera que la información se podrá incluir como texto o número de manera libre por parte de los usuarios. No obstante, al rellenar los campos, se ajustarán todo lo posible al texto que figura a continuación para cada una de las variables que se incluyen.
  • Fecha de nacimiento (dd/mm/aaaa).
  • Fecha de inicio de la enfermedad (dd/mm/aaaa).
  • Fecha de diagnóstico de la enfermedad (dd/mm/aaaa).
  • Sexo del paciente: 
    • Hombre. 
    • Mujer.
  • Criterios ACR de LES y otras manifestaciones importantes de la enfermedad. Texto libre.  
  • Tipo histológico de Nefritis (WHO modificada 1982):
    • Proliferativa focal.
    • Proliferativa difusa.
    • Membranosa pura (sin proliferación).
    • Glomeruloesclerosis.
  • Tipo histológico de Nefritis Lúpica (Clasificación ISN/RPS modificada de 2003): Texto libre. II, III, IV, V, VI. Indicar A, C, S, G, y combinaciones si existen.
  • Historia previa de Nefritis Lúpica. Texto libre. Indicar año y tipo histológico según clasifiación WHO82 si se dispone de la biopsia.
  • Otras causas de tratamiento: Texto libre.
  • Motivo por el que se decidió utilizar el MPA.
    • Falta de respuesta con otros tratamientos.
    • Toxicidad con otros tratamientos.
    • Primera opción de tratamiento.
  • Objetivo del tratamiento:
    • Inducción de remisión.
    • Mantenimiento de remisión.
  • Tratamientos previos. 
    • Corticosteroides: Dosis total equivalente de Prednisona. 
    • Pulsos de 6-Metilprednisolona o Dexametasona. 
    • Ciclofosfamida: Dosis total. 
    • Metotrexate: Dosis total. 
    • Azatioprina: Dosis total. 
    • Rituximab. Dosis total. 
    • Inmunoglobulinas intravenosas. Dosis total. 
    • Otros: Especificar.
  • Tratamientos concomitantes. 
    • Corticosteroides: Dosis total equivalente de Prednisona. 
    • Pulsos de 6-Metilprednisolona o Dexametasona. 
    • Ciclofosfamida: Dosis total. 
    • Metotrexate: Dosis total. 
    • Azatioprina: Dosis total. 
    • Rituximab. Dosis total. 
    • Inmunoglobulinas Intravenosas. Dosis total. 
    • Otros: Especificar.
  • Fármaco MPA utilizado: 
    • MMF (Micofenolato de Mofetilo). 
    • MS (Micofenolato Sódico). 
  • Pauta de tratamiento con MPA. Detallar dosis diaria y total. 
  • Fecha de inicio del tratamiento (dd/mm/aaaa). Si un paciente ha sido tratado varias veces, utilizar una fila sucesiva para cada una de ellas. La información que no varía (nombre, número de identificación, fecha de nacimiento, fecha de inicio y fecha de diagnóstico), se repite igual que en la primera ocasión. 
  • Fecha de finalización del tratamiento (dd/mm/aaaa). Momento en el que se suspendió definitivamente el MPA o se inició su retirada, con descenso progresivo de la dosis, por mejoría, ineficacia o toxicidad (no incluir aquí la disminución o retirada temporal). Si un paciente ha sido tratado varias veces, utilizar una fila sucesiva para cada una de ellas. La información que no varía (nombre, número de identificación, fecha de nacimiento, fecha de inicio y fecha de diagnóstico), se repite igual que en la primera ocasión. Si un paciente continúa con el tratamiento, incluir la fecha de cumplimentación de los datos.
  • Eficacia final del tratamiento en opinión del investigador.
    • Respuesta Completa.
    • Respuesta Parcial.
    • Falta de Respuesta. 
  • Variables de respuesta en pacientes con Nefritis Lúpica (pasadas 24 semanas del inicio del tratamiento con MPA en tratamientos de inducción de remisión o al final del tratamiento en mantenimiento de la remisión).
    • Sedimento activo (se requiere la presencia de hematuria (>5hties/campo) o cilindros hemáticos: Inicio y final.
      • Presente.
      • Ausente.
    • Proteinuria en mg% en orina de 24 horas: Inicio y final.
    • C3 sérico en mg%: Inicio y final.
    • Anticuerpos anti-DNAn sérico: Inicio y final. Indicar la técnica de determinación y las unidades de medida (Crithidia luciliae, ELISA, RIA).
    • Creatinina sérica en mg%: Inicio y final.
    • SELENA-SLEDAI: Inicio y final.
    • Dosis equivalente de prednisona en mg/día: Inicio y final.
  • Complicaciones y efectos adversos:  Incluir muerte, insuficiencia renal crónica terminal, infecciones, problemas digestivos y todos aquellos problemas que el clínico considere de interés.

Análisis estadístico:

En su fase inicial, el diseño del estudio será  el de una serie de casos, por lo que solo se tiene intención de llevar a cabo un análisis estadístico descriptivo. Como medidas resumen de la información obtenida, se utilizarán la media, mediana, desviación estándar y recorrido intercuartílico para variables cuantitativas y frecuencia relativa e intervalo de confianza al 95% para las variables cualitativas. De forma complementaria, se compararán los valores iniciales y finales de las variables resultado de actividad renal y general de la enfermedad (sedimento activo, proteinuria de 24 horas, C3 sérico, anti-DNAn sérico, creatinina sérica, SELENA-SLEDAI y dosis de prednisona) mediante pruebas estadísticas de contraste no paramétricas (pruebas de McNemar y Wilcoxon). Se considerará significativa una p < 0.05 bilateral.

 
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