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miércoles, 28 de junio de 2017
 
 
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Registro andaluz de pacientes con enfermedades autoinmunes tratados con Rituximab

PROTOCOLO DEL REGISTRO ANDALUZ DE PACIENTES CON ENFERMEDADES AUTOINMUNES TRATADOS CON RITUXIMAB

Introducción:

Las Enfermedades Autoinmunes (EA) Sistémicas se caracterizan por la producción excesiva de auto y heteroanticuerpos, que en ocasiones se muestran como lesivos para el organismo, ya sea directamente o a través del depósito de inmunocomplejos en los tejidos. Los linfocitos B son las células que producen los anticuerpos. Además, los linfocitos B tienen otras funciones, tales como la producción de linfoquinas inmunorreguladoras y la presentación del antígeno al linfocito T, estando implicados en la patogénesis de las EA ([1]).  

El Rituximab es un anticuerpo monoclonal quimérico en el que la proción variable, Fab, con especificidad anti-CD20, es de origen murino y la porción constante, Fc, es una IgG1 humana. El Rituximab produce una deplección de células B de sangre periférica (SP) a través de un mecanismo no aclarado, aunque probablemente se trate de un proceso de citotoxicidad celular mediada por anticuerpos (ADCC)([2],[3]).  El Rituximab se ha utilizado en el tratamiento de un amplio número de EA en las que intervienen los autoanticuerpos como responsables (3,[4],[5] ). En el caso de la Artritis Reumatoide (AR), se ha llevado a cabo un ensayo clínico controlado aleatorizado y doble ciego que ha mostrado su eficacia y seguridad en pacientes que mantenían activa su enfermedad a pesar de seguir tratamiento con metotrexate ([6]). Incluso se ha utilizado en pacientes con AR que no habían respodido al tratamiento con fármacos anti-TNFa ([7]).

 

Objetivos del estudio:

Primario:  Evaluación de la efectividad y seguridad del tratamiento con Rituximab en pacientes con EA.

Secundario:  Comprensión de la fisiopatología del proceso autoinmune o del papel del Rituximab en dicho poceso: Relación entre la deplección de células B de sangre periférica y los niveles séricos de Rituximab y la actividad de la EA correspondiente. Papel de los anticuerpos humanos anti-quiméricos (HACA) en la respuesta al tratamiento con Rituximab.

Diseño del estudio:

Serie de casos para evaluación en la práctica clínica del resultado de un tratamiento en uso compasivo. El estudio tendrá dos fases: una retrospectiva (corte transversal), que incluirá aquellos pacientes que han sido tratados en el pasado, y otra prospectiva, en la que se recogerá la información correspondiente a los pacientes a los que los clínicos encargados de su asistencia decidan tratar con esta terapia en el futuro.

Material y métodos:

Criterios de inclusión: Pacientes con EA, órgano-específicas o sistémicas, que hayan sido tratados con Rituximab en el ámbito de la Comunidad Autónoma de Andalucía.

Variables a incluir en el registro: La base de datos se ha elaborado en formato microsoft excel. Para disponer de ella, se debe picar sobre el siguiente hipervínculo: Registro de pacientes tratados con Rituximab ,y una vez abierto el fichero excel correspondiente, utilizar la opción "guardar como" para grabarlo en una carpeta ubicada en el ordenador del usuario. Tras completar la inclusión de los datos de todos los pacientes, enviar el fichero a la dirección de correo electrónico: Esta dirección de correo electrónico está protegida contra los robots de spam, necesita tener Javascript activado para poder verla ; por favor, no hacer ninguna modificación en la estructura de la base de datos. Todos los campos, salvo los de fecha, tendrán formato general, de manera que la información se podrá incluir como texto o número de manera libre por parte de los usuarios. No obstante, al rellenar los campos, se ajustarán todo lo posible al texto que figura a continuación para cada una de las variables que se incluyen.   

  • Características sociodemográficas.
    • Fecha de nacimiento.
    • Fecha de inicio de la enfermedad.
    • Fecha de diagnóstico de la enfermedad.
    • Sexo.
      • Hombre.
      • Mujer.
  • Características clínicas.
    • Enfermedad:
      • Artritis Reumatoide (6,7,[8],[9],).
      • Lupus Eritematoso Sistémico.
      • Síndrome antifosfolipídico.
      • Granulomatosis de Wegener y Vasculitis ANCA-positivos (5,[10],[11],[12],[13],[14],[15],[16],[17],[18],[19],[20]).
      • Glomerulonefritis Membranosa Idiopática.
      • Crioglobulinemia Mixta Esencial.
      • Dermatomiositis-Polimiositis ([21],[22],[23]).
      • Síndrome de Sjögren.
      • Esclerosis Múltiple.
      • Síndrome Opsoclonus-Mioclonus.
      • Neuropatía Motora Multifocal.
      • Polirradiculoneuropatía Desmielinizante Inflamatoria Crónica.
      • Neuropatía periférica mediada por IgM-monoclonal.
      • Miastenia Gravis.
      • Inhibidores adquiridos de Factores V, VIII y IX.
      • Síndrome de Evans.
      • Púrpura Trombocitopénica Idiopática.
      • Anemia Hemolítica Autoinmunes.
      • Enfermedad por crioaglutininas crónica idiopática.
      • Aplasia pura de células rojas.
      • Púrpura Trombótica Trombocitopénica.
      • Angioedema Adquirido.
      • Resistencia adquirida a la Insulina.Enfermedad de Graves-Basedow.
      • Tiroiditis de Hashimoto.
      • Pénfigo vulgaris.
      • Pénfigo foliáceo.
      • Rechazo de Trasplante.
      • Enfermedad de Injerto frente a Huésped.
      • SAPHO.
    • Criterios ACR de su enfermedad (si están definidos):
    • Manifestación principal de la enfermedad que ha justificado el uso del Rituximab.
    • Motivo por el que se decidió utilizar el Rituximab.
      • Falta de respuesta con otros tratamientos.
      • Toxicidad.
      • Primera opción de tratamiento.
    • Tratamientos previos.
      • Corticosteroides: Dosis total equivalente de Prednisona.
      • Pulsos de 6-Metilprednisolona o Dexametasona.
      • Ciclofosfamida: Dosis total.
      • Metotrexate: Dosis total.
      • Azatioprina: Dosis total.
      • Tratamiento con anti-TNFa. Fármaco concreto (Etanercept, Infliximab, Adalimumab). Dosis total.
      • Micofenolato de Mofetilo/Ácido Micofenólico. Dosis total.
      • Inmunoglobulinas intravenosas. Dosis total.
      • Otros: Especificar.
    • Tratamientos concomitantes.
      • Corticosteroides: Dosis total equivalente de Prednisona.
      • Pulsos de 6-Metilprednisolona o Dexametasona.
      • Ciclofosfamida: Dosis total.
      • Metotrexate: Dosis total.
      • Azatioprina: Dosis total.
      • Tratamiento con anti-TNFa. Fármaco concreto (Etanercept, Infliximab, Adalimumab).
      • Micofenolato de Mofetilo/Ácido Micofenólico. Dosis total.
      • Inmunoglobulinas Intravenosas. Dosis total.
      • Otros: Especificar.
  • Pauta de tratamiento con Rituximab. Detallar dosis (por superficie corporal y total) y forma de administración.
  • Determinaciones analíticas periódicas (semanal en el primer mes y trimestral posteriormente)[1].
    • Indicadores analíticos de actividad de la enfermedad y/o del efecto del Rituximab:
      • Hemoglobina.
      • Plaquetas.
      • Neutrófilos.
      • VSG.
      • PCR.
      • C3
      • C4
      • Factor Reumatoide.
      • Linfocitos totales.
      • Subpoblaciones linfocitarias: CD3, CD4, CD8, CD19, NK.
      • Inmunoglobulinas séricas: IgG, IgM, IgA.
      • Anticuerpos con especificidades concretas: Toxoide tetánico, polisacárido del neumococo.
      • ANA.
      • Anti-DNA.
      • ENA. Indicar.
      • ANCA. Indicar.
      • Serología HCV y HBV.
      • HACA.
  • Complicaciones y efectos adversos:
    • Reacciones inmediatas durante la infusión:
      • Reacciones de liberación de citoquinas (IL-6/TNFa) con fiebre, escalofrios, dolorimiento y debilidad general, hipotensión.
      • Shock e hipoxia graves/Síndrome de lisis tumoral.
    • Reacciones mucocutáneas.
    • Enfermedad del suero.
    • Infecciones. Describir.
    • Otras: describir.
  • Medida estandarizada de actividad de la enfermedad al iniciar el tratamiento. Indicar.
  • Medida estandarizada de actividad de la enfermedad pasados 3, 6 y 12 meses de finalizar el tratamiento. Indicar.
  • EAV (0-10) del médico sobre la situación de su enfermedad al iniciar el tratamiento.
  • EAV (0-10) del paciente sobre la situación de su enfermedad al iniciar el tratamiento.
  • EAV (0-10) del médico sobre la situación de su enfermedad a los 3, 6 y 12 meses de finalizar el tratamiento.
  • EAV (0-10) del paciente sobre la situación de su enfermedad a los 3, 6 y 12 meses de finalizar el tratamiento.
  • Recidiva de la enfermedad: Indicar su naturaleza.
  • Necesidad de tratamientos de rescate.
    • Repetición de rituximab.
    • Otros tratamientos. Indicar.
  • Resultado final del tratamiento en opinión del investigador (Respuesta Completa, Respuesta Parcial, Falta de Respuesta).
  • Resultado final del tratamiento en opinión del paciente (adecuado, inadecuado).

Análisis estadístico: En su fase inicial, el diseño del estudio será  el de una serie de casos, por lo que solo se tiene intención de llevar a cabo un análisis estadístico descriptivo. Como medidas resumen de la información obtenida, se utilizarán la media, mediana, desviación estándar y recorrido intercuartílico para variables cuantitativas y frecuencia relativa e intervalo de confianza al 95% para las variable cualitativas.  En la fase prospectiva, de seguimiento de la cohorte de pacientes con EA tratados bajo indicación del clínico encargado de la asistencia del paciente con Rituximab, se aplicará la metodología de análisis de supervivencia, curvas de Kaplan-Meier, contrastes con log-rank test y análisis de riesgos proporcionales de Cox para evaluar el efecto confundente de las variables sociodemográficas y las comorbilidades del paciente. La variable resultado en cada una de las EA que motiva el tratamiento será haber alcanzado respuesta en alguno de los indicadores de actividad de cada una de las EA (estandarizados o según la opinión del médico o del paciente). Las variaciones en las diferentes variables cuantitativas con el paso del tiempo se evaluarán mediante ANOVA de medidas repetidas. Se considerará significativa una p < 0.05 bilateral. 

Resultados:

En la siguiente tabla se detallan las características sociodemográficas y clínicas de los pacientes registrados hasta el 30 de enero de 2007.

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Bibliografía: 



[1] Por ahora, estas determinaciones analíticas solo se incluirán en la base de datos en aquellos pacientes que vayan a ser tratados en el futuro, ya que este apartado del estudio debe desarrollarse pasodos los 6 primeros meses de su inicio, y después de hacer una valoración de la factibilidad de la parte prospectiva del estudio, que se basará en la participación de los posibles interesados en el proyecto.



[1].- Davidson A, Diamond B. Autoimmune diseases. N Engl J Med 2001;345:340-50.
[2].- Eisenberg R, Looney RJ. The therapeutic potential of anti-CD20. What do B-cells do?. Clin Immunol 2005;117:207-13.
[3].- Eisenberg R. Update on rituximab. Ann Rheum Dis 2005;64:iv55-iv57.
[4].- Arzoo K, Sadghi S, Liebman HA. Treatment of refractory antibody mediated autoimmune disorders with an anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab). Ann Rheum Dis 2002;61:922-4.
[5].- Gottenberg J-E, Guillevin L, Lambotte O, Combe B, Allanore Y, Cantagrel A, Larroche C, Soubrier M, Bouillet L, Dougados M, Fain O, Farge D, Kyndt X, Lortholary O, Masson C, Moura B, Remy P, Thomas T, Wendling D, Anaya J-M, Sibilia J, Mariette X, for the Club Rhumatismes et Inflammation (CRI). Tolerance and short term efficay of rituximab in 43 patients with systemic autoimmune diseases. Ann Rheum Dis 2005;64:913-20.
[6].- Edwards JCW, Szczepanski L, Szechinski J, Filipowicz-Sosnowska A, Emery P, Close DR, Stevens RM, Shaw  T. Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2004;350:2572-81. Estudio aleatorizado, doble enmascarado que incluyó 161 pacientes con AR activa a pesar de tratamiento con metotrexato. Se incluyeron cuatro grupos: metotrexato oral (≥10 mg/semana), como control; rituximab, 1 gr./días 1 y 15; rituximab mas ciclofosfamida (750 mg/días 3 y 17); y rituximab con metotrexato. En la semana 24 la proporción de pacientes con mejoría del 50% en los síntomas de acuerdo a los criterios ACR, resultado principal fue significativamente mayor en el grupo de combinación rituximab-metotrexato (43%; p=0.005) y en el de combinación rituximab-ciclofosfamida (41%; p=0.005), frente al metotrexato solo. En todos los grupos tratados con rituximab hubo una mayor proporción de pacientes con mejoría del 20% de la ACR (65-76% vs 38%; p≤0.025) o respuestas EULAR (83-85% vs 50%; p≤0.004. Todas las respuestas ACR se mantuvieron en la semana 48 en el grupo de rituximab-metotrexato. La mayoría de los efectos adversos se dieron en la primera infusión. En la semana 24 hubo una infección grave en un paciente (2.5%) en el grupo de control y 4 (3.3%) en los grupos de rituximab. Los niveles de Ig en SP se mantuvieron en rangos normales.
[7].- Higashida J, Wun T, Schmidt S, Naguwa SM, Tuscano JM. Safety and efficacy of rituximab in patients with rheumatoid arthritis refractory to disease modifying antirheumatic drugs and anti-tumor necrosis factor-a treatment. J Rheumatol 2005;32:2109-15. Tratan a 17 pacientes con AR con infusiones 4 infusiones semanales consecutivas de rituximab, siguiendo con su tratamiento (anti-TNF o DMARD) y los siguen 28 semanas. Todos los pacientes se evaluaron para la seguridad y 13 para la eficacia. Se produjo un depleción importante del nivel de células B a las 12 semanas, que se mantuvo a las 24 semanas, mientras que las células T, el complemento y las Ig fueron normales. Rituximab se toleró bien, sin reacciones relacionadas con la infusión y con solo leves efectos adversos. Se obtuvo una respuesta ACR20% en 55% de los pacientes a la 5 semana, 75% a la 8 semana, 50% a la semana 16 y 67% a la semana 28. Las respuestas ACR50 y ACR70 en el mismo tiempo fueron del 36%, 18%, 25% y 17%, 42%, 25%, 33%, y 17%, respectivamente. Hubo mejoría significativa desde la situación basal en las articulaciones dolorosas e inflamadas (p<0.0001), PGA de actividad de la enfermedad (p<0.0001) y del dolor evaluado por el paciente (p=0.0005) y discapacidad  (p=0.0386). La VSG y el factor reumatoide tambien disminuyeron.
[8].- Cambridge G, Leandro MJ, Edwards JC, Ehrenstein MR, Salden M, Bodman-Smith M, et al. Serologic changes following B lymphocyte depletion therapy for rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003;48:2146–54. Objective. To explore the changes in serologic variables and clinical disease activity following B lymphocytedepletion in 22 patients with rheumatoid arthritis (RA). Methods. B lymphocyte depletion was attained using combination therapy based on the monoclonal anti-CD20 antibody rituximab. Levels of a serologic indicator of inflammation, C-reactive protein (CRP), of antimicrobial antibodies, of autoantibodies includingIgA-, IgM-, and IgG-class rheumatoid factors (RF), and of antibodies to cyclic citrullinated peptide (anti-CCP) were assayed. Results. The majority of patients showed a marked clinical improvement after treatment with rituximab, with benefit lasting up to 33 months. Levels of total serum immunoglobulins fell, although the meanvalues each remained within the normal range. Whereas the IgM-RF response paralleled the changes in total serum IgM levels, the levels of IgA-RF, IgG-RF, and IgG and anti-CCP antibodies decreased significantly more than did those of their corresponding total serum immunoglobulin classes. The kinetics for the reductionin CRP levels also paralleled the decreases in autoantibody levels. In contrast, levels of antimicrobial antibodies did not change significantly. B lymphocyte returnoccurred up to 21 months posttreatment. The time to relapse after B lymphocyte return was often long and unpredictable (range 0–17 months). Relapse was, however, closely correlated with rises in the level of at least one autoantibody. Increased autoantibody levels were rarely observed in the absence of clinical change. Conclusion. Following B lymphocyte depletion in patients with RA, a positive clinical response occurred in correlation with a significant drop in the levels ofCRP and autoantibodies. Antibacterial antibody levels were relatively well maintained. B lymphocyte return preceded relapse in all patients. There was also atemporal relationship between clinical relapse and rises in autoantibody levels. Although these observations are consistent with a role for B lymphocytes in the pathogenesis of RA, the precise mechanisms involved remain unclear.
[9] .- Kneitz C, Wilhelm M, Tony HP. Improvement of refractory rheumatoid arthritis after depletion of B cells. Scand J Rheumatol 2004;33:82–6. Five patients with refractory RA were treated weekly with four infusions of rituximab (375 mg/m2) alone, or in combination with ongoing methotrexate (MTX). Patients were followed for at least 44 weeks and monitored for safety and tolerability of treatment. Results: Treatment could be performed without serious side effects and resulted in peripheral B-cell depletion lasting between 36 weeks up to >1 year. The follow-up revealed no significant treatment-associated side effects. At 22 weeks, 4/5 patients showed a significant improvement (>1.2) of the Disease Activity Score (DAS28). The mean DAS28 of all patients declined from 6.2 to 4.1. At 44 weeks there was one drop-out, another patient still had a sustained response, and three patients showed slowly increasing disease activity (mean DAS28 of the remaining four patients: Week 0: 6.0; Week 22: 3.85; Week 44: 5.6). Despite relatively constant immunoglobulin levels, rheumatoid factor levels decreased parallel to disease activity. Conclusion: In patients with refractory RA, B-cell depletion with rituximab is safe and well tolerated. A reduction of disease activity could be observed, which eventually deteriorated after B-cell repopulation. The findings give more evidence for B-cell targeted therapies in RA.

[10].- Specks U, Fervenza FC, McDonald TJ, Hogan MC. Response of Wegener's granulomatosis to anti-CD20 chimeric monoclonal antibody therapy. Arthritis Rheum 2001;44:2836-40. Refieren el primer caso de GW (c-ANCA positivo) tratado con rituximab como uso compasivo (4 infusiones de 375 mg/m2 con corticoides a altas dosis). Había respondido inicialmente a los glucocorticoide y la ciclofosfamida. No obstante, tuvo una recidiva y toxicidad por la ciclofosfamida, se usaron azatioprina y micofenolato de mofetilo que no fueron capaces de mantener la remisión. También estaba contraindicado el metotrexate. En este caso la actividad de la enfermedad se correlacionaba bastante bien con los niveles de c-ANCA. La remisión completa se asoció con la desaparición de los linfocitos B de SP y los c-ANCA, retirándose los esteroides de forma paulatina. Hubo otra elevación de los c-ANCA a los 11 meses y se repitió el tratamiento con rituximab. Pasados 8 meses de este segundo tratamiento (18 meses después del inicio), el paciente estaba en remisión completa.

[11].- Kallenbach M, Duan H, Ring T. Rituximab induced remission in a patient with Wegener's granulomatosis. Nephron 2005;99:c92-6. Refieren un varon de 26 años con dos recidivas mientras estaba siendo tratado con azatioprina y micofenolato de mofetilo y que había necesitado una dosis acumulada muy alta de ciclofosfamida. Se trató con una única dosis estándar de rituximab, continuando con los corticordies y el micofenolato. Tras 4 meses del tratamiento, se resolvieeron las lesiones pulmonares y se normalizaron rápidamente los niveles de anti-PR3. Se mantenía en remisión 11 meses después con anti-PR3 negativos y función renal normal. No hubo problemas con el rituximab.
[12].- Bachmeyer C, Cadranel JF, Demontis R. Rituximab is an alternative in a case of contra-indication of cyclophosphamide in Wegener’s granulomatosis. Nephrol Dial Transplant 2005;20:1274.  Los autores refieren un aso de GW (insuficiencia renal con glomerulonefritis necrotizante, ANCA-poitivos PR3, hemorragia pulmonar) recurrente que remitió con rituximab (375 mg/m2/semana/4 semanas), dado que la ciclofosfamida no pudo utilizarse por estar contraindicada.
[13].- Cheung CM, Murray PI, Savage CO. Successful treatment of Wegener's granulomatosis associated scleritis with rituximab. Br J Ophthalmol 2005;89:1542. Refieren un varon de 21 años con GW, afectación pulmonar y renal, y episcleritis, tratado con 2 pulsos de rituximab (1 gr/iv/día/15 días), junto con ciclofosfamida (12.5 mg/kg), debido al excesivo acúmulo de ciclofosfamida que había recibido hasta entonces. No hubo efectos adversos y se obtuvo una remisión prolongada de la afectación ocular, renal y pulmonar. Los leucocitos de sp disminuyeron y los niveles de c-ANCA se negativizaron.
[14].- Memet B, Rudinskaya A, Krebs T, Oelberg D. Wegener Granulomatosis with massive intracerebral hemorrhage remission of disease in response to rituximab. J Clin Rheumatol 2005;11:314-18. Se refiere una paciente de 18 años con GW que se complicó con una hemorragia cerebral masiva a pesar del tratamiento estándar con prednisona y ciclofosfamida. Posteriormente la enfermedad progresó con afectación pulmonar recurrente e insuficiencia renal. La paciente no toleraba o no respondía a diferentes agentes inmunosupresores, incluídos ciclofosfamida, metotrexato y micofenolato de mofetilo, pero si lo hizo tras tratamiento con rituximab (375mg/m2/semana/4 semanas).
[15].- Ferraro AJ, Day CJ, Drayson MT, Savage CO. Effective therapeutic use of rituximab in refractory Wegener's granulomatosis. Nephrol Dial Transplant 2005;20:622-5. Refieren un pacientes varon de 53 años con una forma agresiva de GW que había requerido varias periodos de ciclofosfamida a pesar de la utilización de otros tratamiento para intentar mantener la remisión. Desarrolló posteriormente un linfoma de células B de alto grado que fue tratado con éxito, pero eso supuso la imposibilidad de continuar con la ciclofosfamida en el momento que su GW se reactivó. Esta recidiva y otra posterior fueron tratadas con rituximab (375 mg/m2/sem/3 semanas), sin evidencias clínicas o de laboratorio de deterior importante de la inmunidad.
[16].- Keogh KA, Wylam ME, Stone JH, Specks U. Induction of remission by B lymphocyte depletion in eleven patients with refractory antineutrophil cytoplasmic antibody–associated vasculitis. Arthritis Rheum 2005;52:262-8. Se describen 11 pacientes con vasculitis asociada a ANCA (anti-PR3) que mantenía actividad de la enfermedad a pesar de recibir dosis máximas toleradas de ciclofosfamida o tenían contraindicaciones para su uso. Recibieron rituximab (375 mg/m2/semana/4 semanas) y glucocorticoides (1mg/kg/dia y pauta descendente; 8 de ellos también, 1 gr de 6-MP/iv/día/3 días) para inducir la remisión y 3 de ellos plasmaféresis. La actividad de la enfermedad se midió con BWAS-WG. El tratamiento con rituximab se toleró bien, con escasos efectos adversos. Los linfocitos B de sp se hicieron indetectables tras la infusión de rituximab y los títulos de ANCA disminuyen de manera significativa. Se obtuvo remisión del proceso en todos los pacientes, manteniéndose esta situación mientras los linfocitos B de sp permanecieron ausentes.
[17].- Eriksson P. Nine patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-positive vasculitis successfully treated with rituximab. J Intern Med 2005;257:540–8. Abstract. Refieren el tratamiento de 2 mujeres con polianteitis microscópica con ANA-positivos-MPO y 7 pacientes (5 hombres y 2 mujeres) con GW con ANCA-positivo-PR3. Todos los pacientes habían sido resistentes a la terapia convencional o había recidivado de forma repetiva tras la retirada de la ciclofosfamida. Se utilizó rituximab iv una vez a la semana, en 2 ocasiones (6casos) o 4 ocasiones (6 casos). Para prevenir la formación de anticuerpos anti-rituximab, se añadió micofenolato de mofetivo (5 pacientes), azatioprina (1 paciente) o un curso corto de ciclofosfamida (2 pacientes). La remisión a los 6 meses fue valorada mediante la puntuación BWAS-WG, siguiéndose durante 6-24 meses. Ocho de los 9 pacientes respondieron de forma completa y uno lo hizo parcialmente. La placa de tórax mejoró (4 casos), el progreso de la gangrena de la extremidad inferior se detuvo (1 caso), la remisión de la neuropatía se mantuvo estable (1 paciente), la vasculitis renal entró en remisión (2 casos) y el dolor musculoesquelético grave mejoró (1 caso). Hubo recidivas menores en la naríz en dos casos. No hubo efectos adversos ni infecciones graves.
[18].- Omdal R, Wildhagen K, Hansen T, Gunnarsson R, Kristoffersen G. Anti-CD20 therapy of treatment-resistant Wegener’s granulomatosis: favourable but temporary response. Scand J Rheumatol 2005;34:229–32. Refieren el tratamiento de 3 pacientes con GW refractaria con rituximab (4 pulsos de 375 mg/m2) consiguiendo remisión completa, aunque transitoria. Las células CD20 desaparecieron de sp con rapidez, apareciendo después antes de que sucedieran nuevos brotes a las 34, 63 y 54 semanas, respectivamente. Se produjo un nuevo brote en un paciente a las 86 semanas. Al cabo del periodo de observación (54, 102 y 120 semanas) solo uno de los pacientes tenía proteinuria. Las radiografías de tórax eran normales en dos pacientes, sin cambios en los infiltrados en los otros dos. La afectación retrorbitaria o sinusal de dos pacientes no experimentó cambios. Solo uno de los pacientes presentó descenso de las inmunoglobulinas séricas.
[19].- Keogh KA, Ytterberg SR, Fervenza FC, Carlson KA, Schroeder DR, Specks U. Rituximab for refractory wegener’s granulomatosis report of a prospective, open-label pilot trial. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:180–7. Realizan un estudio prospectivo de tratamiento con rituximab para inducción de remisión en 10 pacientes (3 mujeres y 7 hombres, edad media de 57 años, rango, 25-72 años) con GW (vasculitis-ANCA positivos; todos anti-PR3) y actividad importante y resistencia o intolerancia a la ciclofosfamida. La inducción de remisión se hizo con prednisona, 1mg/kg/día, que se fue retirando en unos 5 meses, y rituximab (375mg/m2/semana/4 semanas). Se consideraron fallos del tratamiento, la imposibilidad de inducción de remisión, un brote de actividad clínica en ausencia de linfocitos B, y la incapacidad para completar la retirada de glucocorticoides. La actividad media en el momento inicial fue de 6 (rango, 5-10). Todos ellos toleraron bien la medicación, presentaron deplección de linfocitos B y una remisión clínica completa (actividad de 0) a los 3 meses, pudiendo retirarse los corticoides a los 6 meses. Cinco pacientes fueron retratados con rituximab solo por reaparición o elevación de los títulos de ANCA de acuerdo con el protocolo. Un paciente presentó un brote clínico tras la reconstitución de los linfocitos B de sp.
[20].- Stasi R, Stipa E, Del Poeta G, Amadori S, Newland AC, Provan D. Long-term observation of patients with anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis treated with rituximab. Rheumatology 2006;doi:10.1093/rheumatology/kel098. Evalúan prospectivamente el efecto a largo plazo del rituximab en 10 pacientes con vasculitis ANCA-positivos (8 Wegener y 2 poliangeitis microscópica) refractarios al tratamiento convencional (3) o en su segunda o subsecuentes recidivas (7). La edad media fue de 53 años (rango, 38-70 años). La actividad se evaluó medicante la Birmingham Vasculitis Activity Score modificada para la Wegener’s granulomatosis (BVAS-WG), usándose 375 mg/m2 semanas en 4 semanas de rituximab. Hubo 9 respuestas completas y 1 parcial a los 6 meses. En un tiempo medio de seguimiento  de 33.5 meses (26-45 meses), 3 pacientes recidivaron. El retratamiento con la misma dosis de rituximab permitió una nueva respuesta en todos ellos. Hubo una deplección prolongada de células B. El título de ANCA disminuyó significativamente, con 8/10 que se hicieron negativos y 3 que se mantuvieron negativos tras la recuperación de las células B. Hubo una leve reacción adversa durante la infusión en uno de los pacientes que no requirió retirada de la medicación.
[21] .- Chiappetta N, Steier J, Gruber B. Rituximab in the treatment of refractory dermatomyositis. J Clin Rheumatol 2005;11:264-6. A 56-year-old man with dermatomyositis resistant to conventional therapies was treated with 6 weekly infusions of the anti-CD-20 monoclonal antibody, rituximab, at a dosage of 100 mg/m in addition to other agents. The patient demonstrated a remarkable clinical response as indicated by an increase in muscle strength and a decline in creatine kinase enzymes. B-cell depletion therapy with rituximab used alone or in combination with other immunosuppressive therapies may be a viable option in patients with dermatomyositis as well as other autoimmune diseases refractory to current therapies.
[22].- Levine TD. Rituximab in the treatment of dermatomyositis: an open-label pilot study. Arthritis Rheum 2005;52:601-7. This was an open-label uncontrolled pilot trial in 7 adult patients with DM, 6 of whom had longstanding illness that was responding inadequately to a number of currently available immunosuppressive agents. All patients received 4 intravenous infusions of rituximab given at weekly intervals. Patients were followed up for up to 1 year without further treatment with rituximab. One patient was lost to followup. The principal efficacy outcome was muscle strength, measured by quantitative dynomometry. RESULTS: All 6 evaluable patients exhibited major clinical improvement, with muscle strength increasing over baseline by 36-113%. Maximal improvements in muscle strength occurred as early as 12 weeks after the initial infusion of rituximab. CD20+ B cells were effectively depleted in all patients by 12 weeks. Four patients experienced a return of symptoms that coincided with the return of B cells before the 52-week end point. Two patients maintained their increased muscle strength at 52 weeks, and 1 of these patients maintained this strength even after the return of B cells. Other symptoms of DM, including rash, alopecia, and reduced forced vital capacity, improved markedly in patients with these symptoms. Rituximab was well tolerated, with no treatment-related severe or serious adverse events during the observation period of this study. CONCLUSION: This small open-label study of DM patients treated with rituximab provided sufficiently encouraging results to justify a more formal evaluation of the value of B cell depletion therapy in the treatment of DM.
[23].- Noss EH, Hausner-Sypek DL, Weinblatt ME. Rituximab as therapy for refractory polymyositis and dermatomyositis. J Rheumatol 2006;33:1021-6. Three patients with long-standing polymyositis (PM) or dermatomyositis (DM) poorly responsive to prednisone combined with several immunosuppressants were given intravenous rituximab 1,000 mg on Days 0 and 14. Prior to rituximab, each had significant proximal weakness with creatine phosphokinase (CPK) elevation to>3 times the normal upper limit (range 789-3,123 U/l). Patients were receiving prednisone plus methotrexate (MTX) or azathioprine. CPK decrease was observed 1 month post-infusion, with normalization of levels averaging 4.6 months (range 2.6-7.7 mo). Muscle strength improved in all, with strength returning to normal in 2. Average daily prednisone dose decreased from 16.7 mg (range 10-20 mg) to 4 mg (range 0-7 mg) after infusion. MTX dose was tapered by 50% in 2 patients. The third patient eventually discontinued all additional therapies. Percentage of CD19+ cells in each were suppressed at 0-1% 5 to 6 months after infusion (normal 5-21%). Elevated CPK with return of clinical symptoms occurred in 2 patients 6 and 10 months post-infusion, requiring rituximab retreatment. CD19+ cells remained suppressed at 1% in one patient, but were almost normal at 4% in the other. The third patient remains disease-free 12 months after initial treatment, even though her CD19+ cells are now normal at 8%. Thus, short-term beneficial effects with rituximab were observed in patients with DM and PM. However, the need for retreatment did not correlate with levels of CD19+ cells. 

 
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