Para las jóvenes generaciones de médicos, nacidas en pleno auge de los postulados de la “Medicina Basada en la Evidencia”, resultan lejanos aquellos tiempo en los que la verdad estaba siempre indisolublemente unida a la sacrosanta autoridad de la opinión del Maestro: “Magister dixit”. Y, ello, en todos los terrenos de la ciencia. “Eppur si muove”, rezongaba por lo bajinis el testarudo Galileo Galilei cuando tuvo que tragarse y aceptar (en voz alta, ya que le iba el cuello en ello) la inmovilidad de la Tierra respecto al sol, porque así lo establecía la teoría geocéntrica de Ptolomeo aceptada por la Iglesia Católica.
El doctor Herrera Carranza, nos ilustró en sus trabajos sobre la Medicina Andalusí (aparecidos ya algunos de ellos en esta Tribuna) las dificultades por las que pasaban genios médicos medievales, como Avenzoar, cuando sus observaciones directas se oponían a los indiscutidos axiomas de Galeno. Y no esta demás recordar también a Andrea Vesalio, exasperado contra la “dictadura galénica”, dictadura que aplicaba directamente conceptos anatómicos, obtenidos a partir de monos, a la anatomía humana. «¡Tú, Galeno, que te dejaste engañar por tus simias!» clamaba Vesalio cuando los sabios de su generación, especialmente su profesor en la Universidad de París, Jacques Dubois (más conocido como Silvio), mantenían que el hecho de que el fémur humano fuera “recto”, como aseguraba Vesalio (y no “curvo” como pontificaba Galeno, basándose en modelos animales), se debía a que la presión de los vestidos y las armaduras lo enderezaron con el paso del tiempo (¡El maestro nunca se equivoca!).
Más cercanas a nosotros, las inmensas (y falsas) virtudes de la vitamina C (para todo: desde la curación de la gripe a la prevención del cáncer) propaladas por Linus Pauling, arropado por su doble Premio Nobel...de Química...y de la Paz (falacias “ad verecundiam”, que llamamos a todo esto si nos ponemos cursis; o “porque lo dice fulano”, ya más en plan compadre).
Fonendoscopio sobre el diván de Freud
El doctor Enrique de Ramón, experto reconocido en el terreno de la patología autoinmunitaria, fundador, en el Hospital Carlos Haya, de Málaga, de una de las primeras Unidades españolas dedicadas a este importantísimo campo de la Medicina, querido compañero nuestro y socio fundador en AADEA, donde realizó una fecunda labor como Secretario y como Presidente, abandona por un momento el fonendo, su arma reglamentaria, para sustituirlo por el bloc de notas mientras tiende en el diván del psicoanalista a figuras señeras en el conocimiento de los mecanismos de la Autoinmunidad. Y lo hace escudriñando de forma amenísima las luces y las sombras de sus pensamientos: sus auras autoritarias en unos, sus pleitesías reverenciales en otros y sus edípicas rebeliones (íntimas o explícitas) en los de más allá.
Y, ahora, ya que estamos en plena faena de catarsis, les confieso que estoy absolutamente rendido a los planteamientos de la Medicina Basada en la Evidencia. Como muy bien dice el doctor De Ramón “El respeto a las autoridades científicas debe acompañarse de una labor crítica que evite el estancamiento de la investigación”; y, si tras esa labor crítica, hay que “matar al padre”, se le mata (incruentamente, claro) y ya está.
No obstante, a pesar de ello, no renuncio (no puedo renunciar), en mi fuero interno y de una manera absoluta, a aquella otra Medicina: la que está Basada en Criterios de Autoridad. Pero...claro ¡también depende de quién sea esa autoridad!
Julio Sánchez Román Secretario de AADEA
ARTÍCULO
MATAR AL PADRE. DEL "HORROR AUTOTOXICUS" A LA AUTOINMUNIDAD
In spite of the interesting implications of Ehrlich’s “certain contrivances” for modern studies on immunoregulation and tolerance induction, Ehrlich’s absolute dictum that autoimmune disease can not occur would resound throughout the decades and prevent full acceptance of a growing reality17.
Matar al padre en la teoría psicoanalítica
En la teoría psicoanalítica, el concepto de "matar al padre" se refiere a un proceso simbólico en el desarrollo psicológico de un individuo, que tiene sus raíces en las ideas de Sigmund Freud. Este concepto no se refiere literalmente a cometer un acto de violencia física contra el padre, sino que representa una etapa en la evolución psicológica de una persona. Según Freud, el complejo de Edipo es central en este proceso. En la infancia, los niños experimentan deseos inconscientes de poseer a la madre y rivalizan con el padre por la atención y el afecto materno. El "matar al padre" simbólicamente implica superar esta rivalidad con el progenitor del mismo sexo y renunciar a los deseos edípicos para poder internalizar las normas y valores paternos. Este proceso es fundamental para el desarrollo de la identidad y la integración psicológica del individuo. En resumen, en la teoría psicoanalítica, "matar al padre" representa un paso crucial en el desarrollo psicológico de un individuo, donde se superan los deseos edípicos infantiles y se internalizan las normas paternas para la formación de la identidad adulta1.
El padre
La historia de la inmunología como ciencia puede remontarse a finales del siglo XIX. Se inició con las aportaciones de la bacteriología y práctica clínica, pero el término autoinmunidad solo se introdujo en los años 50 del siglo XX 2,3,4. Un personaje destacado de la medicina en el periodo del cambio de siglo, alrededor de 1900, fue el alemán Paul Ehrlich, que obtuvo el Premio Nobel de medicina y fisiología en 1908, por sus contribuciones a la inmunología (base teórica de la inmunología y valencia de los antisueros) y que trabajó en los campos de la hematología, inmunología, quimioterapia antimicrobiana y procedimientos de tinción, precursores de la tinción de Gram, y que hicieron posible la distinción de las células sanguíneas y algunas de sus enfermedades5. Una de sus aportaciones, fundamental en el campo de la inmunología, fue el reconocimiento de la existencia de la inmunidad. En sus investigaciones iniciales, alimentando ratones con ricina en dosis progresivas, observó que se hacían tolerantes a sus efectos tóxicos. Interpretó este hecho como inmunización. Además, describió la posibilidad de heredar la situación de inmunidad por parte de la descendencia de los padres, aunque Ehrlich no lo interpretó como una característica genética. Concluyó que los anticuerpos responsables de la inmunidad podían ser transferidos a través de la circulación pulmonar de la madre y la leche materna5. Ehrlich postuló que el protoplasma celular contenía estructuras especiales que disponían de cadenas laterales químicas (denominadas actualmente macromoléculas), a las que se ligaban las toxinas, afectando su función. En el caso de inmunización, esas cadenas laterales bloqueadas se regeneraban, lo que podía ser entrenado, denominando al fenómeno inmunización. Si las células producían suficientes cadenas laterales, podían liberarse a la sangre como anticuerpos. También planteó que entre el antígeno y el anticuerpo podía existir una molécula adicional que denominó “complemento”5. Otro concepto teórico planteado por Ehrlich fue el de "bala mágica", que en cierto modo se ha desarrollado posteriormente con la elaboración de conjugados anticuerpo-fármaco (anticuerpo monoclonal ligado a un fármaco citotóxico), que permite dirigir un fármaco citotóxico de forma selectiva frente a las dianas elegidas (p.e. células cancerosas)5. Ehrlich también investigó sobre la existencia de “autoinmunidad”. Desechó la idea sobre la base teórica de la imposibilidad de que el organismo pudiera dañarse a sí mismo, lo que denominó “horror autotoxicus”6. Paul Ehrlich asignó a su asistente Julius Morgenroth profundizar en los estudios de Jules Bordet que, en 1898 había demostrado el fenómeno de la hemólisis inmune7. En una serie de seis publicaciones, describieron los anticuerpos hemolíticos que se obtenía cuando los animales de laboratorio eran inyectados con sangre de otras especies no relacionadas con ellos; a continuación, intentaban inmunizar a los animales con sangre de su propia especie o incluso de ellos mismos, de forma que, en muchos casos, encontraron isoanticuerpos, pero no autoanticuerpos17. Así mismo, aunque Paul Ehrlich también conoció la existencia de los autoanticuerpos8, no consideró que fueran responsables de enfermedad9 y planteó la existencia de mecanismos reguladores, mediados por anticuerpos anti-anticuerpos (con lo que se adelantó a la idea de los idiotipos y antiidiotipos de Jerne)5.
Teoría de las cadenas laterales de Paul Ehrlich para la formación de anticuerpos. Debe apreciarse el empleo de formas geométricas para indicar las diferentes especialidades. El antígeno selecciona para la producción y liberación d los receptores de membrana adecuados2.
Por entonces, Elie Metchnikoff y Alexander Besredka plantearon que el sistema inmune debía tener una función de homeostasis de los componentes propios y otra de respuesta para eliminar los componentes extraños. Besredka postuló que los anticuerpos reactivos frente a lo propio debían ser controlados por anti-anticuerpos10. Los auto-anticuerpos naturales ya fueron descritos por Paul Ehrlich en la publicación de su teoría sobre el horror autotoxicus5, pero fue su consideración de que no era posible que el organismo produjera anticuerpos frente a sus propios componentes (utilizó el término disteleológico como argumento11), o al menos que estos tuvieran efectos patológicos, lo que hizo que no admitiera su importancia en general10. Por otra parte, hasta el momento, la cardiolipina no se ha implicado como responsable de ninguna enfermedad en humanos, aunque los anticuerpos anti-cardiolipina son la razón de la positividad de la prueba de Wasserman, que desde 1906 se ha utilizado como prueba serológica para el diagnóstico de la sífilis12. Se trata de los primeros anticuerpos utilizados ampliamente como prueba diagnóstica de laboratorio en la clínica. La prueba de inmovilización del treponema (TPI) se describió al inicio de la década de los cincuenta y se trata también de una prueba que detecta anticuerpos y complemento que inmovilizan al Treponema pallidum13.
Por su parte, Frank Macfarlane Burnet, compartiendo el criterio de negación de la posibilidad de autoinmunidad con Ehrlich, elaboró su teoría de la selección clonal de la inmunidad adquirida. Los linfocitos B disponen en superficie de anticuerpos con especificidades frente a antígenos particulares, que al contactar, dan lugar a la proliferación de un clon de linfocitos B que producen anticuerpos específicos. La deleción clonal de los “clones prohibidos” durante la vida fetal permite explicar la tolerancia inmunológica y la autoinmunidad14. No obstante, desde entonces se ha acumulado evidencias que niegan la deleción universal de los clones prohibidos auto-reactivos10.
Pero, tan pronto como alrededor de 1904, fue cuando Julius Donath y Karl Landsteiner, demostraron la existencia de autoinmunidad patológica y publicaron las primeras evidencias de que los autoanticuerpos pueden causar enfermedad, y demostraron que determinados autoanticuerpos (hemolisinas) son responsables de la hemoglobinuria paroxística por frio15,16,17. Durante estos años, hubo otras demostraciones, más o menos convincentes de que la autoinmunidad puede ser responsable de la producción de anticuerpos frente al propio esperma8, de la oftalmopatía simpática, debida a una inflamación ocular por antígenos derivados del cristalino, de algunas anemias hemolíticas y de ciertas encefalitis17. En este sentido, Rose y Mackay todavía comentaban que la autoinmunidad estaba cuestionada en la década de los sesenta del siglo pasado17. La propuesta de Paul Erlich sobre el “horror autotoxicus”, supuso un retraso de más de 50 años en el desarrollo del concepto de autoinmunidad, de forma que, ante la aparente solvencia de su doctrina, durante mucho tiempo los investigadores no desafiaron la idea ni se aproximaron al estudio de la autoinmunidad en profundidad17. Como titula un reciente artículo de divulgación, el ganador de un premio Nobel negó la existencia de las enfermedades autoinmunes, lo que proyectó una larga sombra18.
El hijo
Karl Landsteiner (1868–1943) en su laboratorio de Viena a comienzos de 1900. ((Courtesy University of WisconsinMiddleton Library.)13
Aunque, las dudas sobre la existencia de autoinmunidad patológica, mantenidas a lo largo de más de 50 años en el entorno científico, parecen haber derivado de la influencia ejercida por la generalización elaborada por Paul Ehrlich en 1901, otra explicación, más general, sería la sugerida por Ludwik Fleck sobre que la aceptación de un hecho en ciencia puede depender menos de su veracidad que del prestigio de los líderes de opinión que la defienden19. Una buena prueba de la influencia que Paul Ehrlich tuvo sobre la comunidad científica durante todo ese tiempo, fueron los hechos sucedidos en la década de 1950, con Ernest Witebsky, que perteneció a la segunda generación de investigadores formados bajo la influencia de Paul Ehrlich, como protagonista. Noel Rose fue alumno de Ernest Witebsky, que a su vez lo fue de Hans Sachs, asistente de Paul Ehrlich. A pesar de las publicaciones referidas, que demostraban la existencia de autoinmunidad patológica, tales como la oftalmía simpática, facoanafilaxia, anemias hemolíticas adquiridas, encefalomielitis alérgicas, púrpura trombocitopénica y aspermatogénesis17, Witebsky seguía creyendo en las ideas de sus predecesores, la imposibilidad de la enfermedad autoinmune, el “horror autotoxicus”20. Pero, Witebsky y Rose demostraron en 1953 la existencia de anticuerpos antitiroideos que podían ser responsables de enfermedad5. No obstante, parece que su respeto a los postulados de quien fuera su maestro indirecto, Paul Ehrlich, le llevaron a posponer la publicación de sus hallazgos sobre los anticuerpos antitiroideos, asociados con una tiroiditis experimental, hasta 1956, pensando que sus experimentos estaban equivocados y lo hizo solo tras su verificación repetida durante esos 3 años17,21,22.
El psicoanálisis terapéutico
En la actualidad, la autoinmunidad se define como la presencia de autoanticuerpos o células T autorreactivas frente a las propias proteínas del sujeto y está presente en TODOS los individuos, incluso en personas sanas. Se establece que es responsable de enfermedades autoinmunes cuando da lugar a lesión tisular23. Se acepta, entonces, que las respuestas autoinmunes forman parte integral del sistema inmune de los vertebrados y se pueden considerar como una “autoinmunidad natural”24, de forma que una autoinmunidad de alto grado sería patológica y la de bajo grado, beneficiosa3. Si planteamos la autoinmunidad como un factor beneficioso para el sujeto, se podría establecer la hipótesis de que es un mecanismo de autodefensa de los mamíferos para sobrevivir; además, el sistema orgánico no pierde de forma aleatoria su capacidad de distinguir entre lo propio y lo no-propio y el ataque sobre las células puede ser la consecuencia de procesos metabólicos cíclicos necesarios para mantener la bioquímica sanguínea en situación de homeostasis25. También la autoinmunidad puede tener un papel para conseguir una rápida respuesta inmunológica en las fases iniciales de la infección. Otro hallazgo interesante se refiere al concepto de tolerancia inmunológica, que se define como la capacidad de un individuo para ignorar lo propio y reaccionar frente a lo no-propio, lo que se observa en enfermedades autoinmunes, tales como la artritis reumatoide y la tirotoxicosis. La rotura de la tolerancia inmunológica supone que el sistema inmune inicie una respuesta efectiva y específica frente a los antígenos propios. El mecanismo exacto de la tolerancia inmunológica no se conoce, aunque existen distintas teorías sobre su origen25.
Conclusiones
El conocimiento científico en general y en el campo de la inmunología en particular, es un fenómeno progresivo que va incorporando datos, siempre modificables, con el paso del tiempo. El respeto a las autoridades científicas debe acompañarse de una labor crítica que evite el estancamiento de la investigación. En este caso, la inmunología sufrió durante la primera mitad del siglo XX una lamentable contención del progreso en la idea de “autoinmunidad”, que se consideró un fenómeno teleológicamente imposible, aunque ahora sabemos que en sus diferentes funciones es compartido tanto por sujetos sanos como enfermos.
Enrique de Ramón Garrido. Internista. Experto en Enfermedades Autoinmunes. Miembro de AADEA
Bibliografía
1Respuesta del“botMonica”, asistente de inteligencia artificial, incorporado al buscador Google Chrome, diseñado para ayudar con preguntas, tareas y proporcionarte información. Acceso el lunes, 4 de marzo de 2024.
2Silverstein AM. A historyofImmunology. Second Edition. 2009. Academic Press (Elseviert).
3Silverstein AM. Autoimmunity: A history of the early struggle for recognition. Chapiter 2 pg 11-16 (2014) N. Rose & I. Mackay (Eds): The Autoimmune Diseases, Fifth editionhttp://dx.doi.org/10.1016/B978-0-12-384929-8.00002-2.
4Anderson W Mackay IR. Intoleran bodies. A short history of autoimmunity. (2014) Johns Hopkins University Press. Baltimore.
6Ehrlich P . On immunity with special reference tocell life . Proc R Soc Lond 1900; 66:424–48.
7Bordet J. Ann Inst Pasteur 1898;12: 688–95.
8Metalnikoff S. Ann Inst Pasteur 1900;14:577–89.
9Ehrlich P, Morgenroth J. Berlin klin.Wochenschr 101;38:251 & 255.
10Jennette JC, Falk RJ. The rise and fall of horror autotoxicus and forbidden clones. Kidney Int 2010;78:533-5.
11Ehrlich, P. 73 Verh. Ges. Dtsch. Naturforsch. Aerzte 1, 250–275 (1902). (Translations: Ehrlich, P. in Collected Studies on Immunity, p. 388,Wiley, New York, 1906.).
12Wikipedia contributors. "August von Wassermann." Wikipedia, The Free Encyclopedia. Wikipedia, The Free Encyclopedia, 23 Jan. 2024. Web. 4 Mar. 2024.
19Fleck, L. Genesis and Development of a Scientific Fact (University of Chicago Press, Chicago, 1979).
20Witebsky E. Ann NY Acad Sci. 1954;59:168–81.
21Rose NR, WitebskyE. Studies on organ specificity. V. Changes in the thyroid glands of rabbits following active immunization with rabbit thyroid extracts. J Immunol 1956;76:417-27.
22Witebsky E, Rose NR. Studies on organ specificity. IV. Production of rabbit thyroid antibodies in the rabbit. J Immunol 1956;76:408-16.
23Diamond B, Lipsky PE (2014). "Autoimmunity and Autoimmune Diseases" (https://web.archi ve.org/web/20210105204556/https://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?bookid= 1130§ionid=79749895). In Kasper D, Fauci A, Hauser S, Longo D (eds.). Harrison's Principles of Internal Medicine (19th ed.). New York, NY: McGraw-Hill Education. Archived from the original (http://accessmedicine.mhmedical.com/content.aspx?aid=1120812961) on 5 January 2021. Retrieved 2021-01-05.
24Poletaev AB, Churilov LP, Stroev YI, et al. "Immunophysiology versusimmunopathology: Natural autoimmunity in human health and disease". Pathophysiology 2010:19:221–31.
25Wikipedia contributors. "Autoimmunity." Wikipedia, The Free Encyclopedia. Wikipedia, The Free Encyclopedia, 14 Feb. 2024. Web. Acceso el 5 Mar. 2024.
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